Des chercheurs montréalais découvrent un nouveau gène crucial associé à ces maladies orphelines

Les leucodystrophies sont des maladies neurodégénératives mortelles  touchant un enfant sur 7000, qui demeurent incurables. D’origine génétique, ces maladies attaquent la myéline ou « gaine de caoutchouc isolante » entourant les neurones, entrainant une détérioration de la condition physique des enfants qui en sont atteints. Actuellement, près de 20 types de leucodystrophies ont été décrites, mais plusieurs formes sont encore indéterminées, ce qui laisse près de 40 % des familles dans l’attente d’un diagnostic. Une équipe de recherche internationale, dirigée par la Dre Geneviève Bernard [1] de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) et le Dr Benoit Coulombe [2] de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), vient d’identifier un nouveau gène associé à la leucodystrophie 4H, une des formes communes de la maladie. Les résultats de l’étude viennent d’être publiés dans la revue Nature Communications.

« Nous commençons enfin à mieux comprendre cette terrible maladie. En découvrant les mutations sur ce nouveau gène POLR1C, qui compteraient pour près de 10 % des cas de ce type de leucodystrophie, nous avons une meilleure idée de l’impact qu’elles ont sur le fonctionnement des cellules du système nerveux, affirme un des coauteurs principaux, la Dre Bernard, neurologue à l’Hôpital de Montréal pour enfants du CUSM (HME-CUSM) au site Glen et professeure adjointe de neur   ologie et de neurochirurgie à l’Université McGill. Avec mon équipe, nous avions entrouvert la porte en 2011 en identifiant deux gènes (POLR3A et POLR3B) responsables de la leucodystrophie 4H, représentant environ 85 % des cas de patients atteints. Cependant, il restait environ 15 % de patients atteints de cette leucodystrophie sans diagnostic génétique. Jusqu’à présent, nous ne savions pas pourquoi les mutations sur les gènes précédemment découverts causaient la leucodystrophie. »

H: IRM du cerveau (coupe axiale) d'un enfant atteint de leucodystrophie : le déficit de myéline au niveau du cerveau est caractérisé par l'anomalie de signal, c'est-à-dire la matière blanche est blanche au lieu d'être presque noire (voir K pour comparaison).

K: IRM du cerveau (coupe axiale) d'un enfant non malade: la matière grise est grise pâle et la matière blanche normale presque noire.

« En effet, nous avons trouvé que des mutations sur POLR1C causaient un problème dans l’assemblage et dans la localisation cellulaire d’une enzyme, l’ARN polymérase III, qui joue un rôle très important dans le fonctionnement de nos cellules, explique le deuxième coauteur principal, le Dr Coulombe, professeur titulaire de recherche IRCM et directeur de l’unité de recherche en protéomique translationnelle à l’IRCM. Cette déficience des cellules à fabriquer l’ARN polymérase III compromettrait le programme génétique contrôlé par cette enzyme, induisant un effet particulièrement néfaste dans les cellules nerveuses spécialisées. » 

Selon le Dr Coulombe, un pas important a été franchi non seulement en identifiant un nouveau gène qui cause la leucodystrophie, mais également en éclairant le mécanisme moléculaire par lequel les mutations dans ce gène pourraient exercer leurs méfaits. « La connaissance de ces mécanismes qui affectent la biogenèse de l’ARN polymérase III guidera désormais nos efforts pour le développement de nouveaux outils diagnostiques permettant de mieux prévoir l’évolution et la sévérité de la maladie et la mise en place d’outils thérapeutiques pour aider les enfants malades », ajoutent les Drs Bernard et Coulombe. 

« La capacité de diagnostiquer cette maladie rare et incurable a un impact énorme sur les familles, car elles peuvent mieux se préparer à ce qui s’en vient », rappelle la Dre Bernard. C’est le cas de la famille de Xavier, 8 ans, qui a été diagnostiqué avec une leucodystrophie en 2013. Depuis, la famille qui vit en Outaouais consulte tous les trois mois la Dre Bernard à l’HME-CUSM. « Même si actuellement nous manquons d’informations pour aider notre fils, les recherches de la Dre Bernard et de ses collègues sont importantes pour comprendre les causes de la maladie et trouver de futurs traitements pour les enfants atteints de leucodystrophie », dit Mme Émilie Lapointe, la maman de Xavier.

À propos de l’étude 

Le projet a été subventionné par les Instituts de recherche en santé du Canada, ainsi que la Chaire d’excellence Bell-Bombardier (IRCM) du Dr Coulombe et la bourse de chercheur-boursier clinicien Junior 1 du FRQS de la Dre Bernard. 

L’article Recessive mutations in POLR1C cause a leukodystrophy by impairing biogenesis of RNA polymerase III  [3]est disponible en ligne sur le site de la revue Nature Communications. 

L’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) est un centre de recherche de réputation mondiale dans le domaine des sciences biomédicales et des soins en santé. Établi à Montréal, au Québec, Canada, l'Institut est la base de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM), centre hospitalier universitaire affilié à la Faculté de médecine de l’Université McGill. L’Institut compte plus de 550 chercheurs [4],  1 200 étudiants diplômés, postdoctoraux et associés cliniques consacrés à un large éventail de domaines de recherche fondamentale,  clinique et de recherche en santé évaluative. Plus de 1 900 études cliniques sont menées dans nos hôpitaux chaque année. L’Institut de recherche du CUSM est soutenu en partie par le Fonds de recherche du Québec - Santé (FRQS). www.rimuhc.ca/fr [5]

L’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) est un institut de recherche biomédicale de grande réputation situé en plein cœur du milieu universitaire montréalais. Fondé en 1967, il regroupe aujourd’hui 35 équipes de recherche et quatre cliniques spécialisées en cholestérol, hypertension, fibrose kystique et diabète et obésité. L’IRCM est affilié à l’Université de Montréal. Il entretient aussi des relations étroites avec l’Université McGill. Sa clinique est affiliée au CHUM. L’IRCM reçoit l’appui du ministère de l’Économie, de l’Innovation et des Exportations du Québec. www.ircm.qc.ca [6] 

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